Article Dans Une Revue Journal of Medical Genetics Année : 2025

Refined genotype–phenotype correlations in neurofibromatosis type 1 patients with NF1 point variants

Laurence Pacot (1, 2) , Marinus Blok (3, 4) , Dominique Vidaud (1, 2) , Laura Fertitta (5, 6) , Ingrid Laurendeau (1, 2) , Audrey Coustier (7) , Theodora Maillard (7) , Cécile Barbance (7) , Djihad Hadjadj (1, 2) , Manuela Ye (1, 2) , Dominique Lallemand (1, 2) , Salah Ferkal (6, 8) , Benoit Funalot (9) , Ariane Lunati-Rozie (9) , Bérénice Hebrard (9) , Rakia Bhouri (10) , Liesbeth Spruijt (11) , Didier Bessis (12, 13, 14) , David Geneviève (15) , Vivian Vernimmen (4, 3) , Martinus Broen (3) , Sabine Sigaudy (16) , Sylvie Odent (17, 18) , Léna Damaj (18, 17) , Chloé Quélin (17, 18) , Laurent Pasquier (17, 18) , Valérie Layet (19) , Brigitte Gilbert-Dussardier (20) , Gaël Nicolas (21, 22) , Anne-Marie Guerrot (21, 22) , Bruno Leheup (23) , Anne-Claire Bursztejn (23) , Florence Petit (24, 25) , Odile Boute-Bénéjean (24, 25) , Yline Capri (26) , Anne Guimier (27) , Stanislas Lyonnet (27, 28) , Genevieve Baujat (27, 28) , Emmanuelle Bourrat (12) , Bertrand Isidor (29) , Mathilde Nizon (29) , Sébastien Barbarot (30) , Annick Toutain (31, 32) , Sophie Blesson (32) , Julien Van-Gils (33) , Fanny Morice-Picard (33) , Séverine Audebert-Bellanger (34) , Juliette Mazereeuw-Hautier (35) , Alban Ziegler (35) , Yves Alembik (36) , Juliette Piard (37, 38) , Elise Brischoux-Boucher (38) , Léa Guerrini-Rousseau (39, 40) , Julia Morera (41) , Véronique Paquis-Flucklinger (42, 43) , Bruno Delobel (44) , Jean-Luc Alessandri (45) , Béatrice Parfait (1, 2) , Pierre Wolkenstein (8, 6) , Eric Pasmant (46, 2)
1 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
2 SIRIC CARPEM - Cancer Research and Personalized Medicine - CARPEM [Paris]
3 Maastricht UMC+ - Maastricht University Medical Center+
4 Maastricht University [Maastricht]
5 IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
6 Hôpital Henri Mondor
7 Hôpital Cochin [AP-HP]
8 BCR - Biomécanique cellulaire et respiratoire
9 CHU Henri Mondor [Créteil]
10 CHIC - Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
11 RadboudUMC - Radboud University Medical Center [Nijmegen]
12 MAGEC - Centre de référence national des Maladies Génétiques à Expression Cutanée - National Reference Center for Genodermatoses and Rare Skin Diseases
13 UM - Université de Montpellier
14 Hôpital Saint Eloi [CHU Montpellier]
15 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
16 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
17 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
18 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
19 Groupe Hospitalier du Havre
20 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
21 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
22 CHU Rouen
23 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
24 Université de Lille
25 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
26 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
27 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
28 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
29 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
30 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
31 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
32 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
33 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
34 CHU - BREST - Hôpital Morvan - CHRU de Brest
35 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
36 HUS - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
37 CTM - Center for Translational and Molecular medicine [Dijon - UMR1231]
38 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
39 IGR - Institut Gustave Roussy
40 Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent [Robert-Debré]
41 Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen]
42 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
43 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
44 GHICL - Groupement des Hôpitaux de l'Institut Catholique de Lille
45 Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion]
46 Institut Curie [Paris]
Yves Alembik
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1669483
  • IdRef : 175639698

Résumé

Neurofibromatosis type 1 (NF1) is one of the most frequent genetic disorders. NF1 is caused by dominant loss-of-function pathogenic variants (PVs) of the tumour-suppressor gene NF1, which encodes neurofibromin, a negative regulator of rat sarcoma proteins. NF1 is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but a highly variable expression. Identification of genotype-phenotype correlations is challenging because of the wide clinical variability, the progressive nature of the disorder and the extreme diversity of the mutation spectrum. Only a few NF1 point variants have been associated with a specific phenotype in NF1 patients. Methods: We investigated a large, well-phenotyped NF1 cohort. Results: We report analyses of genotype-phenotype correlations in 112 NF1 patients with specific NF1 point variants: p.Arg1809 missense variants were associated with a mild form of NF1 (n=24), while a more severe phenotype was associated with codons 844-848 (n=27), p.Arg1276 (n=25) and p.Lys1423 (n=35) missense variants. We describe a new correlation for p.Arg1204 missense variants (n=11), with no neurofibroma observed in patients. Functional studies will be critical for drawing conclusions on the potential hypomorphic or dominant-negative effects of these variants. Conclusion: The current data confirms several genotype-phenotype correlations in NF1, which may be relevant to the management and surveillance of NF1 patients with specific NF1 PVs.

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Citer

Laurence Pacot, Marinus Blok, Dominique Vidaud, Laura Fertitta, Ingrid Laurendeau, et al.. Refined genotype–phenotype correlations in neurofibromatosis type 1 patients with NF1 point variants. Journal of Medical Genetics, 2025, 62 (12), pp.783-793. ⟨10.1136/jmg-2025-110783⟩. ⟨hal-05249548⟩
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