Refined genotype–phenotype correlations in neurofibromatosis type 1 patients with NF1 point variants
2 SIRIC CARPEM - Cancer Research and Personalized Medicine - CARPEM [Paris]
3 Maastricht UMC+ - Maastricht University Medical Center+
4 Maastricht University [Maastricht]
5 IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
6 Hôpital Henri Mondor
7 Hôpital Cochin [AP-HP]
8 BCR - Biomécanique cellulaire et respiratoire
9 CHU Henri Mondor [Créteil]
10 CHIC - Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil
11 RadboudUMC - Radboud University Medical Center [Nijmegen]
12 MAGEC - Centre de référence national des Maladies Génétiques à Expression Cutanée - National Reference Center for Genodermatoses and Rare Skin Diseases
13 UM - Université de Montpellier
14 Hôpital Saint Eloi [CHU Montpellier]
15 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
16 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
17 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
18 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
19 Groupe Hospitalier du Havre
20 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
21 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
22 CHU Rouen
23 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
24 Université de Lille
25 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
26 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
27 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
28 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
29 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
30 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
31 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
32 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
33 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
34 CHU - BREST - Hôpital Morvan - CHRU de Brest
35 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
36 HUS - Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
37 CTM - Center for Translational and Molecular medicine [Dijon - UMR1231]
38 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
39 IGR - Institut Gustave Roussy
40 Psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent [Robert-Debré]
41 Hôpital Côte de Nacre [CHU Caen]
42 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
43 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
44 GHICL - Groupement des Hôpitaux de l'Institut Catholique de Lille
45 Centre hospitalier Félix-Guyon [Saint-Denis, La Réunion]
46 Institut Curie [Paris]
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Résumé
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is one of the most frequent genetic disorders. NF1 is caused by dominant loss-of-function pathogenic variants (PVs) of the tumour-suppressor gene NF1, which encodes neurofibromin, a negative regulator of rat sarcoma proteins. NF1 is an autosomal dominant disorder with complete penetrance, but a highly variable expression. Identification of genotype-phenotype correlations is challenging because of the wide clinical variability, the progressive nature of the disorder and the extreme diversity of the mutation spectrum. Only a few NF1 point variants have been associated with a specific phenotype in NF1 patients. Methods: We investigated a large, well-phenotyped NF1 cohort. Results: We report analyses of genotype-phenotype correlations in 112 NF1 patients with specific NF1 point variants: p.Arg1809 missense variants were associated with a mild form of NF1 (n=24), while a more severe phenotype was associated with codons 844-848 (n=27), p.Arg1276 (n=25) and p.Lys1423 (n=35) missense variants. We describe a new correlation for p.Arg1204 missense variants (n=11), with no neurofibroma observed in patients. Functional studies will be critical for drawing conclusions on the potential hypomorphic or dominant-negative effects of these variants. Conclusion: The current data confirms several genotype-phenotype correlations in NF1, which may be relevant to the management and surveillance of NF1 patients with specific NF1 PVs.
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