Dominant variants in major spliceosome U4 and U5 small nuclear RNA genes cause neurodevelopmental disorders through splicing disruption
2 seqOIA - Laboratoire de Biologie Médicale SeqOIA [Paris]
3 CHU Thorax - Institut du Thorax [CHU Nantes]
4 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
5 University of Oxford
6 HMS - Harvard Medical School [Boston]
7 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
8 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
9 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
10 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
11 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
12 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
13 PGNM - Physiopathologie et génétique du neurone et du muscle / Pathophysiology and Genetics of Neuron and Muscle
14 IAB - Institute for Advanced Biosciences / Institut pour l'Avancée des Biosciences (Grenoble)
15 Universität Duisburg-Essen = University of Duisburg-Essen [Essen]
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Résumé
The major spliceosome contains five small nuclear RNAs (snRNAs; U1, U2, U4, U5 and U6) essential for splicing. Variants in RNU4-2, encoding U4, cause a neurodevelopmental disorder called ReNU syndrome. We investigated de novo variants in 50 snRNA-encoding genes in a French cohort of 23,649 individuals with rare disorders and gathered additional cases through international collaborations. Altogether, we identified 145 previously unreported probands with (likely) pathogenic variants in RNU4-2 and 21 individuals with de novo and/or recurrent variants in RNU5B-1 and RNU5A-1, encoding U5. Pathogenic variants typically arose de novo on the maternal allele and cluster in regions critical for splicing. RNU4-2 variants mainly localize to two structures, the stem III and T-loop/quasi-pseudoknot, which position the U6 ACAGAGA box for 5′ splice site recognition and associate with different phenotypic severity. RNU4-2 variants result in specific defects in alternative 5′ splice site usage and methylation patterns (episignatures) that correlate with variant location and clinical severity. This study establishes RNU5B-1 as a neurodevelopmental disorder gene, suggests RNU5A-1 as a strong candidate and highlights the role of de novo variants in snRNAs.
Domaines
| Origine | Publication financée par une institution |
|---|---|
| Licence |
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Cite 10.5281/zenodo.13868501 Ouvrage benjamin-cogne. (2025). benjamin-cogne/RNU4-2_transcriptomics: Splicing signature for RNU4-2, RNU5B-1 and RNU5A-1 (Version v2.0). Zenodo. https://doi.org/10.5281/ZENODO.13868501

