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Article Dans Une Revue Genetics in Medicine Année : 2023

LHX2 haploinsufficiency causes a variable neurodevelopmental disorder

LHX2 haploinsufficiency causes a variable neurodevelopmental disorder.

Anne Gregor
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Gregory Costain
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Chantal Morel
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Lauren Massingham
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Jennifer Schwab
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Julie Kaplan
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Rebecca Procopio
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Carol Saunders
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Ana Cohen
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Gabrielle Lemire
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Stephanie Sacharow
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Anne O'Donnell-Luria
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Ranit Jaron Segal
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Jessica Kianmahd Shamshoni
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Daniela Schweitzer
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Darius Ebrahimi-Fakhari
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Kristin Monaghan
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Timothy Blake Palculict
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Melanie Napier
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Alice Tao
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Bertrand Isidor
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Kamran Moradkhani
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André Reis
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Heinrich Sticht
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Wendy Chung
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Résumé

Purpose: LHX2 encodes the LIM homeobox 2 transcription factor (LHX2), which is highly expressed in brain and well conserved across species, but it has not been clearly linked to neurodevelopmental disorders (NDDs) to date.Methods: Through international collaboration, we identified 19 individuals from 18 families with variable neurodevelopmental phenotypes, carrying a small chromosomal deletion, likely gene-disrupting or missense variants in LHX2. Functional consequences of missense variants were investigated in cellular systems.Results: Affected individuals presented with developmental and/or behavioral abnormalities, autism spectrum disorder, variable intellectual disability, and microcephaly. We observed nucleolar accumulation for 2 missense variants located within the DNA-binding HOX domain, impaired interaction with co-factor LDB1 for another variant located in the protein-protein interaction-mediating LIM domain, and impaired transcriptional activation by luciferase assay for 4 missense variants.Conclusion: We implicate LHX2 haploinsufficiency by deletion and likely gene-disrupting variants as causative for a variable NDD. Our findings suggest a loss-of-function mechanism also for likely pathogenic LHX2 missense variants. Together, our observations underscore the importance of LHX2 in the nervous system and for variable neurodevelopmental phenotypes.

Domaines

Génétique
Fichier non déposé

Dates et versions

hal-04164127 , version 1 (18-07-2023)

Identifiants

Citer

Cosima Schmid, Anne Gregor, Gregory Costain, Chantal Morel, Lauren Massingham, et al.. LHX2 haploinsufficiency causes a variable neurodevelopmental disorder. Genetics in Medicine, 2023, 25 (7), pp.100839. ⟨10.1016/j.gim.2023.100839⟩. ⟨hal-04164127⟩
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