Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency: New genes and pathways and implications for personalized medicine - Université de Rennes
Article Dans Une Revue EBioMedicine Année : 2022

Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency: New genes and pathways and implications for personalized medicine

Abdelkader Heddar (1, 2, 3) , Cagri Ogur (4) , Sabrina da Costa (5) , Inès Braham (6) , Line Billaud-Rist (7) , Necati Findikli , Claire Beneteau (8) , Rachel Reynaud (9, 10) , Khaled Mahmoud , Stéphanie Legrand , Maud Marchand (5) , Isabelle Cedrin-Durnerin (11) , Adèle Cantalloube (12, 13) , Maeliss Peigne (11) , Marion Bretault (14) , Benedicte Dagher-Hayeck (11) , Sandrine Perol (15) , Celine Droumaguet (16) , Sabri Cavkaytar (17) , Carole Nicolas-Bonne (18) , Hanen Elloumi (19) , Mohamed Khrouf (19) , Charlotte Rougier-Lemasle (20) , Melanie Fradin (21, 22, 23) , Elsa Le Boette (23) , Perrine Luigi (24) , Anne-Marie Guerrot (25, 26) , Emmanuelle Ginglinger (27) , Amandine Zampa (27) , Anais Fauconnier (28) , Nathalie Auger (29) , Françoise Paris (30, 31, 32) , Elise Brischoux-Boucher (33, 34) , Christelle Cabrol (33, 34) , Aurore Brun (35, 36) , Laura Guyon (8) , Melanie Berard (37) , Axelle Riviere (37) , Nicolas Gruchy (38, 39) , Sylvie Odent (21, 22) , Brigitte Gilbert-Dussardier (40, 36) , Bertrand Isidor (8) , Juliette Piard (41, 34) , Laetitia Lambert (37) , Samir Hamamah (31, 30) , Anne Marie Guedj (42, 43) , Aude Brac de la Perriere (44) , Hervé Fernandez (45, 2) , Marie-Laure Raffin-Sanson (14) , Michel Polak (5) , Hélène Letur (46, 47) , Sylvie Epelboin (13, 12) , Genevieve Plu-Bureau (7) , Sławomir Wołczyński (48) , Sylvie Hieronimus (6) , Kristiina Aittomaki (49) , Sophie Catteau-Jonard (50, 51) , Micheline Misrahi (1, 2, 3)
1 Physiopathologie et traitement des maladies du foie
2 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
3 Hôpital Paul Brousse
4 YTU - Yildiz Technical University
5 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
6 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
7 Hôpital Cochin [AP-HP]
8 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
9 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
10 AMU - Aix Marseille Université
11 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
12 CHU Tenon [AP-HP]
13 SU - Sorbonne Université
14 Service d’endocrinologie et nutrition [AP-HP Ambroise-Paré]
15 Unité de Gynécologie Médicale, AP-HP, Hôpital Port-Royal, Université de Paris
16 Service de médecine interne [Mondor]
17 Üsküdar university
18 CHAL - Centre Hospitalier Alpes Léman
19 CPSR - Clinique de Promotion des Sciences de la Reproduction [Tunis]
20 Service d'endocrinologie [CHU Nice]
21 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
22 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
23 CH Saint-Brieuc - Centre hospitalier de Saint-Brieuc [Hôpital Yves Le Foll]
24 Centre Hospitalier Antibes - Juan-les-Pins
25 CHU Rouen
26 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
27 Centre Hospitalier de Mulhouse, site du Hasenrain (Mulhouse)
28 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
29 IGR - Institut Gustave Roussy
30 CHU Montpellier
31 DEFE - Développement Embryonnaire, Fertilité et Environnement
32 Hôpital Arnaud de Villeneuve [CHU Montpellier]
33 CHRU Besançon - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
34 UFC - Université de Franche-Comté
35 Laboratoire de génétique clinique [Service de génétique, CHU Poitiers]
36 UP - Université de Poitiers = University of Poitiers
37 Service de Génétique Clinique [CHRU Nancy]
38 BIOTARGEN - Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
39 CHU Caen
40 CHU de Poitiers [La Milétrie] - Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
41 Centre de génétique humaine [CHRU Besançon]
42 CHU Nîmes - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
43 UM - Université de Montpellier
44 Hôpital Louis Pradel [CHU - HCL]
45 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
46 Hôpital Foch [Suresnes]
47 Polyclinique de Navarre
48 MUB - Medical University of Białystok
49 Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
50 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
51 Université de Lille
Abdelkader Heddar
  • Fonction : Auteur
Physiopathologie et traitement des maladies du foie
Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
Hôpital Paul Brousse
Cagri Ogur
  • Fonction : Auteur
Yildiz Technical University
Sabrina da Costa
  • Fonction : Auteur
Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Inès Braham
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Line Billaud-Rist
  • Fonction : Auteur
Hôpital Cochin [AP-HP]
Necati Findikli
Claire Beneteau
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
Rachel Reynaud
Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
Aix Marseille Université
Khaled Mahmoud
  • Fonction : Auteur
Stéphanie Legrand
  • Fonction : Auteur
Maud Marchand
  • Fonction : Auteur
Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Isabelle Cedrin-Durnerin
  • Fonction : Auteur
Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
Adèle Cantalloube
  • Fonction : Auteur
CHU Tenon [AP-HP]
Sorbonne Université
Maeliss Peigne
  • Fonction : Auteur
Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
Marion Bretault
  • Fonction : Auteur
Service d’endocrinologie et nutrition [AP-HP Ambroise-Paré]
Benedicte Dagher-Hayeck
  • Fonction : Auteur
Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
Sandrine Perol
  • Fonction : Auteur
Unité de Gynécologie Médicale, AP-HP, Hôpital Port-Royal, Université de Paris
Celine Droumaguet
  • Fonction : Auteur
Service de médecine interne [Mondor]
Sabri Cavkaytar
  • Fonction : Auteur
Üsküdar university
Carole Nicolas-Bonne
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Alpes Léman
Hanen Elloumi
  • Fonction : Auteur
Clinique de Promotion des Sciences de la Reproduction [Tunis]
Mohamed Khrouf
  • Fonction : Auteur
Clinique de Promotion des Sciences de la Reproduction [Tunis]
Charlotte Rougier-Lemasle
  • Fonction : Auteur
Service d'endocrinologie [CHU Nice]
Melanie Fradin
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
Institut de Génétique et Développement de Rennes
Centre hospitalier de Saint-Brieuc [Hôpital Yves Le Foll]
Elsa Le Boette
  • Fonction : Auteur
Centre hospitalier de Saint-Brieuc [Hôpital Yves Le Foll]
Perrine Luigi
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Antibes - Juan-les-Pins
Anne-Marie Guerrot
  • Fonction : Auteur
CHU Rouen
Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
Emmanuelle Ginglinger
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier de Mulhouse, site du Hasenrain (Mulhouse)
Amandine Zampa
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier de Mulhouse, site du Hasenrain (Mulhouse)
Anais Fauconnier
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
Nathalie Auger
  • Fonction : Auteur
Institut Gustave Roussy
Françoise Paris
  • Fonction : Auteur
CHU Montpellier
Développement Embryonnaire, Fertilité et Environnement
Hôpital Arnaud de Villeneuve [CHU Montpellier]
Elise Brischoux-Boucher
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
Université de Franche-Comté
Christelle Cabrol
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon
Université de Franche-Comté
Aurore Brun
  • Fonction : Auteur
Laboratoire de génétique clinique [Service de génétique, CHU Poitiers]
Université de Poitiers = University of Poitiers
Laura Guyon
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
Melanie Berard
  • Fonction : Auteur
Service de Génétique Clinique [CHRU Nancy]
Axelle Riviere
  • Fonction : Auteur
Service de Génétique Clinique [CHRU Nancy]
Nicolas Gruchy
  • Fonction : Auteur
Biologie, génétique et thérapies ostéoarticulaires et respiratoires
CHU Caen
Sylvie Odent
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Pontchaillou]
Institut de Génétique et Développement de Rennes
Brigitte Gilbert-Dussardier
Centre hospitalier universitaire de Poitiers = Poitiers University Hospital
Université de Poitiers = University of Poitiers
Bertrand Isidor
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
Juliette Piard
  • Fonction : Auteur
Centre de génétique humaine [CHRU Besançon]
Université de Franche-Comté
Laetitia Lambert
  • Fonction : Auteur
Service de Génétique Clinique [CHRU Nancy]
Samir Hamamah
  • Fonction : Auteur
Développement Embryonnaire, Fertilité et Environnement
CHU Montpellier
Anne Marie Guedj
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
Université de Montpellier
Aude Brac de la Perriere
  • Fonction : Auteur
Hôpital Louis Pradel [CHU - HCL]
Hervé Fernandez
  • Fonction : Auteur
Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations
Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
Marie-Laure Raffin-Sanson
  • Fonction : Auteur
Service d’endocrinologie et nutrition [AP-HP Ambroise-Paré]
Michel Polak
Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Hélène Letur
  • Fonction : Auteur
Hôpital Foch [Suresnes]
Polyclinique de Navarre
Sylvie Epelboin
  • Fonction : Auteur
Sorbonne Université
CHU Tenon [AP-HP]
Genevieve Plu-Bureau
Hôpital Cochin [AP-HP]
Sławomir Wołczyński
  • Fonction : Auteur
Medical University of Białystok
Sylvie Hieronimus
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Kristiina Aittomaki
  • Fonction : Auteur
Helsingin yliopisto = Helsingfors universitet = University of Helsinki
Sophie Catteau-Jonard
  • Fonction : Auteur
Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
Université de Lille
Micheline Misrahi
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Physiopathologie et traitement des maladies du foie
Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
Hôpital Paul Brousse

Résumé

Background Primary Ovarian Insufficiency (POI), a public health problem, affects 1-3.7% of women under 40 yielding infertility and a shorter lifespan. Most causes are unknown. Recently, genetic causes were identified, mostly in single families. We studied an unprecedented large cohort of POI to unravel its molecular pathophysiology. Methods 375 patients with 70 families were studied using targeted (88 genes) or whole exome sequencing with pathogenic/likely-pathogenic variant selection. Mitomycin-induced chromosome breakages were studied in patients’ lymphocytes if necessary. Findings A high-yield of 29.3% supports a clinical genetic diagnosis of POI. In addition, we found strong evidence of pathogenicity for nine genes not previously related to a Mendelian phenotype or POI: ELAVL2, NLRP11, CENPE, SPATA33, CCDC150, CCDC185, including DNA repair genes: C17orf53(HROB), HELQ, SWI5 yielding high chromosomal fragility. We confirmed the causal role of BRCA2, FANCM, BNC1, ERCC6, MSH4, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, ESR2, CAV1, SPIDR, RCBTB1 and ATG7 previously reported in isolated patients/families. In 8.5% of cases, POI is the only symptom of a multi-organ genetic disease. New pathways were identified: NF-kB, post-translational regulation, and mitophagy (mitochondrial autophagy), providing future therapeutic targets. Three new genes have been shown to affect the age of natural menopause supporting a genetic link. Interpretation We have developed high-performance genetic diagnostic of POI, dissecting the molecular pathogenesis of POI and enabling personalized medicine to i) prevent/cure comorbidities for tumour/cancer susceptibility genes that could affect life-expectancy (37.4% of cases), or for genetically-revealed syndromic POI (8.5% of cases), ii) predict residual ovarian reserve (60.5% of cases). Genetic diagnosis could help to identify patients who may benefit from the promising in vitro activation-IVA technique in the near future, greatly improving its success in treating infertility.

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Abdelkader Heddar, Cagri Ogur, Sabrina da Costa, Inès Braham, Line Billaud-Rist, et al.. Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency: New genes and pathways and implications for personalized medicine. EBioMedicine, 2022, 84, pp.104246. ⟨10.1016/j.ebiom.2022.104246⟩. ⟨hal-03790543⟩

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