Genetic and phenotypic dissection of 1q43q44 microdeletion syndrome and neurodevelopmental phenotypes associated with mutations in ZBTB18 and HNRNPU
Christel Depienne
(1, 2, 3)
,
Caroline Nava
(1, 2)
,
Boris Keren
(1, 2)
,
Solveig Heide
(4)
,
Agnès Rastetter
(2)
,
Sandrine Passemard
(5, 6)
,
Sandra Chantot-Bastaraud
(7)
,
Marie-Laure Moutard
(7)
,
Pankaj B. Agrawal
,
Grace Vannoy
,
Joan M. Stoler
,
David J. Amor
,
Thierry Billette De Villemeur
(5)
,
Diane Doummar
(7)
,
Caroline Alby
(8)
,
Valérie Cormier-Daire
(8)
,
Catherine Garel
(7)
,
Pauline Marzin
,
Sophie Scheidecker
,
Anne de Saint-Martin
(3)
,
Edouard Hirsch
(9, 3)
,
Christian Korff
(10)
,
Armand Bottani
(11)
,
Laurence Faivre
(12)
,
Alain Verloes
(13, 14)
,
Christine Orzechowski
,
Lydie Burglen
(7, 5)
,
Bruno Leheup
(15)
,
Joëlle Roume
(16)
,
Joris Andrieux
(17)
,
Frenny Sheth
,
Chaitanya Datar
,
Michael J. Parker
,
Laurent Pasquier
(18)
,
Sylvie Odent
(19, 18)
,
Sophie Naudion
,
Marie-Ange Delrue
(20)
,
Cédric Le Caignec
(21)
,
Marie Vincent
(22)
,
Bertrand Isidor
(22, 23)
,
Florence Renaldo
(24, 5)
,
Fiona Stewart
,
Annick Toutain
(25, 26)
,
Udo Koehler
,
Birgit Häckl
,
Celina Von Stülpnagel
,
Gerhard Kluger
(27, 28)
,
Rikke S. Møller
,
Deb Pal
,
Tord Jonson
,
Maria Soller
(29)
,
Nienke E. Verbeek
,
Mieke M. Van Haelst
,
Carolien De Kovel
,
Bobby Koeleman
,
Glen Monroe
,
Gijs Van Haaften
,
Ddd Study
,
Tania Attie-Bitach
(30, 8)
,
Lucile Boutaud
(30, 8)
,
Delphine Héron
(1, 4)
,
Cyril Mignot
(1, 4)
1
CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
2 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
3 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
4 GRC 9 - Groupe de Recherche Clinique : Génétique des Déficiences Intellectuelles de Causes Rares (associées ou non aux Troubles du Spectre Autistique)
5 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
6 Unité de Neurologie, Hôpital Robert Debré
7 CHU Trousseau [APHP]
8 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
9 Service de Neurologie [Strasbourg]
10 Dpt de l'Enfant et de l'Adolescent, Neuropédiatrie [Genève]
11 Génétique médicale
12 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
13 Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement
14 Département de génétique
15 Service de Génétique Médicale [CHRU Nancy]
16 Service de Génétique
17 Laboratoire de Génétique Clinique
18 Service de génétique clinique [Rennes]
19 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
20 MRGM - Maladies Rares - Génétique et Métabolisme
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
23 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
24 Service de neurologie pédiatrique et maladies métaboliques
25 Service de génétique [Tours]
26 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
27 Hospital for Neuropediatrics and Neurological Rehabilitation
28 PMU - Paracelsus Medizinische Privatuniversität = Paracelsus Medical University
29 Department of Clinical Genetics
30 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
2 ICM - Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute
3 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
4 GRC 9 - Groupe de Recherche Clinique : Génétique des Déficiences Intellectuelles de Causes Rares (associées ou non aux Troubles du Spectre Autistique)
5 PROTECT - Neuroprotection du Cerveau en Développement / Promoting Research Oriented Towards Early Cns Therapies
6 Unité de Neurologie, Hôpital Robert Debré
7 CHU Trousseau [APHP]
8 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
9 Service de Neurologie [Strasbourg]
10 Dpt de l'Enfant et de l'Adolescent, Neuropédiatrie [Genève]
11 Génétique médicale
12 GAD - Génétique des Anomalies du Développement
13 Physiopathologie et neuroprotection des atteintes du cerveau en développement
14 Département de génétique
15 Service de Génétique Médicale [CHRU Nancy]
16 Service de Génétique
17 Laboratoire de Génétique Clinique
18 Service de génétique clinique [Rennes]
19 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
20 MRGM - Maladies Rares - Génétique et Métabolisme
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
23 PhAN - Physiopathologie des Adaptations Nutritionnelles
24 Service de neurologie pédiatrique et maladies métaboliques
25 Service de génétique [Tours]
26 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
27 Hospital for Neuropediatrics and Neurological Rehabilitation
28 PMU - Paracelsus Medizinische Privatuniversität = Paracelsus Medical University
29 Department of Clinical Genetics
30 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
Christel Depienne
- Fonction : Auteur correspondant
- PersonId : 757923
- ORCID : 0000-0002-7212-9554
- IdRef : 150923163
Caroline Nava
- Fonction : Auteur
- PersonId : 765521
- ORCID : 0000-0003-1272-0518
Boris Keren
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764775
- ORCID : 0000-0001-6172-8247
Sandrine Passemard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759229
- ORCID : 0000-0002-0242-4566
Sandra Chantot-Bastaraud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1182915
- IdHAL : sandra-chantot-bastaraud
- ORCID : 0000-0001-6446-3504
- IdRef : 090950348
Pankaj B. Agrawal
- Fonction : Auteur
Grace Vannoy
- Fonction : Auteur
Joan M. Stoler
- Fonction : Auteur
David J. Amor
- Fonction : Auteur
Pauline Marzin
- Fonction : Auteur
Sophie Scheidecker
- Fonction : Auteur
Laurence Faivre
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757929
- ORCID : 0000-0001-9770-444X
Alain Verloes
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757590
- ORCID : 0000-0003-4819-0264
Christine Orzechowski
- Fonction : Auteur
Lydie Burglen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757604
- ORCID : 0000-0002-1119-6809
- IdRef : 074482831
Frenny Sheth
- Fonction : Auteur
Chaitanya Datar
- Fonction : Auteur
Michael J. Parker
- Fonction : Auteur
Sophie Naudion
- Fonction : Auteur
Fiona Stewart
- Fonction : Auteur
Annick Toutain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 825028
- ORCID : 0000-0002-5999-5300
- IdRef : 08130871X
Udo Koehler
- Fonction : Auteur
Birgit Häckl
- Fonction : Auteur
Celina Von Stülpnagel
- Fonction : Auteur
Rikke S. Møller
- Fonction : Auteur
Deb Pal
- Fonction : Auteur
Tord Jonson
- Fonction : Auteur
Nienke E. Verbeek
- Fonction : Auteur
Mieke M. Van Haelst
- Fonction : Auteur
Carolien De Kovel
- Fonction : Auteur
Bobby Koeleman
- Fonction : Auteur
Glen Monroe
- Fonction : Auteur
Gijs Van Haaften
- Fonction : Auteur
Ddd Study
- Fonction : Auteur
Résumé
Subtelomeric 1q43q44 microdeletions cause a syndrome associating intellectual disability, microcephaly, seizures and anomalies of the corpus callosum. Despite several previous studies assessing genotype-phenotype correlations, the contribution of genes located in this region to the specific features of this syndrome remains uncertain. Among those, three genes, AKT3, HNRNPU and ZBTB18 are highly expressed in the brain and point mutations in these genes have been recently identified in children with neurodevelopmental phenotypes. In this study, we report the clinical and molecular data from 17 patients with 1q43q44 microdeletions, four with ZBTB18 mutations and seven with HNRNPU mutations, and review additional data from 37 previously published patients with 1q43q44 microdeletions. We compare clinical data of patients with 1q43q44 microdeletions with those of patients with point mutations in HNRNPU and ZBTB18 to assess the contribution of each gene as well as the possibility of epistasis between genes. Our study demonstrates that AKT3 haploinsufficiency is the main driver for microcephaly, whereas HNRNPU alteration mostly drives epilepsy and determines the degree of intellectual disability. ZBTB18 deletions or mutations are associated with variable corpus callosum anomalies with an incomplete penetrance. ZBTB18 may also contribute to microcephaly and HNRNPU to thin corpus callosum, but with a lower penetrance. Co-deletion of contiguous genes has additive effects. Our results confirm and refine the complex genotype-phenotype correlations existing in the 1qter microdeletion syndrome and define more precisely the neurodevelopmental phenotypes associated with genetic alterations of AKT3, ZBTB18 and HNRNPU in humans.
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