Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders - Université de Rennes Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue European Journal of Human Genetics Année : 2024

Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders

Thomas Husson (1) , François Lecoquierre , Gaël Nicolas , Anne-Claire Richard , Alexandra Afenjar , Séverine Audebert-Bellanger , Catherine Badens (2) , Frédéric Bilan (3) , Varoona Bizaoui , Anne Boland (4) , Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron , Elise Brischoux-Boucher , Céline Bonnet (5) , Marie Bournez , Odile Boute , Perrine Brunelle (6) , Roseline Caumes , Perrine Charles , Nicolas Chassaing , Nicolas Chatron (7) , Benjamin Cogné (8) , Estelle Colin , Valérie Cormier-Daire (9) , Rodolphe Dard , Benjamin Dauriat , Julian Delanne (10) , Jean-François Deleuze , Florence Demurger , Anne-Sophie Denommé-Pichon , Christel Depienne , Anne Dieux , Christèle Dubourg (11, 12) , Patrick Edery (13) , Salima El Chehadeh (14, 15) , Laurence Faivre , Patricia Fergelot (16) , Mélanie Fradin (12) , Aurore Garde , David Geneviève (17) , Brigitte Gilbert-Dussardier , Cyril Goizet , Alice Goldenberg , Evan Gouy (18) , Anne-Marie Guerrot , Anne Guimier , Inès Harzalla , Delphine Héron , Bertrand Isidor , Didier Lacombe , Xavier Le Guillou Horn (19) , Boris Keren , Alma Kuechler , Elodie Lacaze , Alinoë Lavillaureix (11) , Daphné Lehalle , Gaëtan Lesca , James Lespinasse , Jonathan Levy , Stanislas Lyonnet , Godeliève Morel , Nolwenn Jean-Marçais (12) , Sandrine Marlin , Luisa Marsili , Cyril Mignot , Sophie Nambot , Mathilde Nizon , Robert Olaso , Laurent Pasquier (12) , Laurine Perrin , Florence Petit , Veronique Pingault , Amélie Piton , Fabienne Prieur , Audrey Putoux , Marc Planes , Sylvie Odent (12, 11) , Chloé Quélin (12) , Sylvia Quemener-Redon (20) , Mélanie Rama , Marlène Rio , Massimiliano Rossi , Elise Schaefer , Sophie Rondeau , Pascale Saugier-Veber , Thomas Smol , Sabine Sigaudy , Renaud Touraine , Frederic Tran Mau-Them , Aurélien Trimouille (16) , Julien van Gils , Clémence Vanlerberghe , Valérie Vantalon , Gabriella Vera , Marie Vincent , Alban Ziegler , Olivier Guillin , Dominique Campion , Camille Charbonnier (1)
1 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
2 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
3 LNEC [Poitiers] - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques
4 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
5 NGERE - Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux
6 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
7 PGNM - Pathophysiologie et génétique du neurone et du muscle
8 Institut du Thorax [Nantes]
9 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
10 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
11 IGDR - Institut de Génétique et Développement de Rennes
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
13 CRNL - Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center
14 IGMA - Institut de génétique médicale d’Alsace
15 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
16 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
17 Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB)
18 MeLiS - Mécanismes en sciences intégratives du vivant
19 LMA [Poitiers] - Laboratoire de mathématiques et applications [UMR 7348]
20 GGB - Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (UMR 1078)
François Lecoquierre
  • Fonction : Auteur
Gaël Nicolas
Anne-Claire Richard
  • Fonction : Auteur
Alexandra Afenjar
  • Fonction : Auteur
Séverine Audebert-Bellanger
  • Fonction : Auteur
Varoona Bizaoui
  • Fonction : Auteur
Marie-Noëlle Bonnet-Dupeyron
  • Fonction : Auteur
Elise Brischoux-Boucher
Marie Bournez
Odile Boute
  • Fonction : Auteur
Roseline Caumes
  • Fonction : Auteur
Perrine Charles
  • Fonction : Auteur
Nicolas Chassaing
Benjamin Cogné
Estelle Colin
  • Fonction : Auteur
Rodolphe Dard
  • Fonction : Auteur
Benjamin Dauriat
  • Fonction : Auteur
Jean-François Deleuze
  • Fonction : Auteur
Florence Demurger
  • Fonction : Auteur
Anne-Sophie Denommé-Pichon
Christel Depienne
Anne Dieux
  • Fonction : Auteur
Laurence Faivre
  • Fonction : Auteur
Aurore Garde
  • Fonction : Auteur
Brigitte Gilbert-Dussardier
Cyril Goizet
  • Fonction : Auteur
Alice Goldenberg
  • Fonction : Auteur
Anne-Marie Guerrot
  • Fonction : Auteur
Anne Guimier
  • Fonction : Auteur
Inès Harzalla
  • Fonction : Auteur
Delphine Héron
  • Fonction : Auteur
Bertrand Isidor
  • Fonction : Auteur
Didier Lacombe
  • Fonction : Auteur
Boris Keren
  • Fonction : Auteur
Alma Kuechler
  • Fonction : Auteur
Elodie Lacaze
  • Fonction : Auteur
Daphné Lehalle
  • Fonction : Auteur
Gaëtan Lesca
James Lespinasse
  • Fonction : Auteur
Jonathan Levy
Stanislas Lyonnet
  • Fonction : Auteur
Godeliève Morel
Sandrine Marlin
  • Fonction : Auteur
Luisa Marsili
Cyril Mignot
  • Fonction : Auteur
Sophie Nambot
Mathilde Nizon
Robert Olaso
  • Fonction : Auteur
Laurine Perrin
Florence Petit
  • Fonction : Auteur
Veronique Pingault
  • Fonction : Auteur
Amélie Piton
Fabienne Prieur
  • Fonction : Auteur
Audrey Putoux
  • Fonction : Auteur
Marc Planes
  • Fonction : Auteur
Mélanie Rama
  • Fonction : Auteur
Marlène Rio
Massimiliano Rossi
Elise Schaefer
  • Fonction : Auteur
Sophie Rondeau
  • Fonction : Auteur
Pascale Saugier-Veber
Thomas Smol
  • Fonction : Auteur
Sabine Sigaudy
  • Fonction : Auteur
Renaud Touraine
  • Fonction : Auteur
Frederic Tran Mau-Them
Julien van Gils
Clémence Vanlerberghe
  • Fonction : Auteur
Valérie Vantalon
  • Fonction : Auteur
Gabriella Vera
Marie Vincent
Alban Ziegler
  • Fonction : Auteur
Olivier Guillin
  • Fonction : Auteur
Dominique Campion
  • Fonction : Auteur

Résumé

Variants of uncertain significance (VUS) are a significant issue for the molecular diagnosis of rare diseases. The publication of episignatures as effective biomarkers of certain Mendelian neurodevelopmental disorders has raised hopes to help classify VUS. However, prediction abilities of most published episignatures have not been independently investigated yet, which is a prerequisite for an informed and rigorous use in a diagnostic setting. We generated DNA methylation data from 101 carriers of (likely) pathogenic variants in ten different genes, 57 VUS carriers, and 25 healthy controls. Combining published episignature information and new validation data with a k-nearest-neighbour classifier within a leave-one-out scheme, we provide unbiased specificity and sensitivity estimates for each of the signatures. Our procedure reached 100% specificity, but the sensitivities unexpectedly spanned a very large spectrum. While ATRX, DNMT3A, KMT2D , and NSD1 signatures displayed a 100% sensitivity, CREBBP-RSTS and one of the CHD8 signatures reached <40% sensitivity on our dataset. Remaining Cornelia de Lange syndrome, KMT2A , KDM5C and CHD7 signatures reached 70–100% sensitivity at best with unstable performances, suffering from heterogeneous methylation profiles among cases and rare discordant samples. Our results call for cautiousness and demonstrate that episignatures do not perform equally well. Some signatures are ready for confident use in a diagnostic setting. Yet, it is imperative to characterise the actual validity perimeter and interpretation of each episignature with the help of larger validation sample sizes and in a broader set of episignatures.

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hal-04283066 , version 1 (15-11-2023)

Licence

Paternité

Identifiants

Citer

Thomas Husson, François Lecoquierre, Gaël Nicolas, Anne-Claire Richard, Alexandra Afenjar, et al.. Episignatures in practice: independent evaluation of published episignatures for the molecular diagnostics of ten neurodevelopmental disorders. European Journal of Human Genetics, 2024, 32 (2), pp.190-199. ⟨10.1038/s41431-023-01474-x⟩. ⟨hal-04283066⟩
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