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Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2022

Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility

Julien Barc (1) , Rafik Tadros , Charlotte Glinge , David Chiang , Mariam Jouni , Floriane Simonet , Sean Jurgens , Manon Baudic , Michele Nicastro , Franck Potet , Joost Offerhaus , Roddy Walsh , Seung Hoan Choi , Arie Verkerk , Yuka Mizusawa , Soraya Anys , Damien Minois , Marine Arnaud , Josselin Duchateau (2) , Yanushi Wijeyeratne , Alison Muir , Michael Papadakis , Silvia Castelletti , Margherita Torchio , Cristina Gil Ortuño , Javier Lacunza , Daniela Giachino , Natascia Cerrato , Raphaël Martins (3, 4) , Oscar Campuzano , Sonia van Dooren , Aurélie Thollet , Florence Kyndt , Andrea Mazzanti , Nicolas Clémenty , Arnaud Bisson , Anniek Corveleyn , Birgit Stallmeyer , Sven Dittmann , Johan Saenen , Antoine Noël , Shohreh Honarbakhsh , Boris Rudic , Halim Marzak , Matthew Rowe , Claire Federspiel , Sophie Le Page , Leslie Placide , Antoine Milhem , Hector Barajas-Martinez , Britt-Maria Beckmann , Ingrid Krapels , Johannes Steinfurt , Bo Gregers Winkel , Reza Jabbari , Moore Shoemaker , Bas Boukens , Doris Škorić-Milosavljević , Hennie Bikker , Federico Manevy , Peter Lichtner , Marta Ribasés , Thomas Meitinger , Martina Müller-Nurasyid , Konstantin Strauch , Annette Peters , Holger Schulz , Lars Schwettmann , Reiner Leidl , Margit Heier , Jan Veldink , Leonard van den Berg , Philip van Damme , Daniele Cusi , Chiara Lanzani , Sidwell Rigade , Eric Charpentier (5) , Estelle Baron , Stéphanie Bonnaud , Simon Lecointe , Audrey Donnart , Hervé Le Marec , Stéphanie Chatel , Matilde Karakachoff , Stéphane Bézieau , Barry London , Jacob Tfelt-Hansen , Dan Roden , Katja Odening , Marina Cerrone , Larry Chinitz , Paul Volders , Maarten van de Berg , Gabriel Laurent , Laurence Faivre , Charles Antzelevitch , Stefan Kääb , Alain Al Arnaout , Jean-Marc Dupuis , Jean Luc Pasquié (6, 7) , Olivier Billon , Jason Roberts , Laurence Jesel , Martin Borggrefe , Pier Lambiase , Jacques Mansourati , Bart Loeys , Antoine Leenhardt , Pascale Guicheney (8) , Philippe Maury , Eric Schulze-Bahr , Tomas Robyns , Jeroen Breckpot , Dominique Babuty , Silvia Priori , Carlo Napolitano , Pascal Defaye , Frédéric Anselme , Jean Philippe Darmon , François Wiart , Carlo de Asmundis , Pedro Brugada , Ramon Brugada , Elena Arbelo , Josep Brugada , Philippe Mabo , Nathalie Behar , Carla Giustetto , Maria Sabater Molina , Juan Gimeno , Can Hasdemir , Peter Schwartz , Lia Crotti , Pascal Mckeown , Sanjay Sharma , Elijah Behr , Michel Haissaguerre , Frédéric Sacher , Caroline Rooryck (9) , Hanno Tan , Carol Remme , Pieter Postema , Mario Delmar , Patrick Ellinor , Steven Lubitz , Jean-Baptiste Gourraud , Michael Tanck , Alfred George , Calum Macrae , Paul Burridge , Christian Dina , Vincent Probst , Arthur Wilde , Jean-Jacques Schott (1) , Richard Redon (1) , Connie Bezzina (10)
Rafik Tadros
Charlotte Glinge
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David Chiang
Mariam Jouni
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Floriane Simonet
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Sean Jurgens
Manon Baudic
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Michele Nicastro
Franck Potet
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Joost Offerhaus
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Roddy Walsh
Seung Hoan Choi
Arie Verkerk
Yuka Mizusawa
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Soraya Anys
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Damien Minois
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Marine Arnaud
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Yanushi Wijeyeratne
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Alison Muir
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Michael Papadakis
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Silvia Castelletti
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Margherita Torchio
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Cristina Gil Ortuño
Javier Lacunza
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Daniela Giachino
Natascia Cerrato
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Oscar Campuzano
Sonia van Dooren
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Aurélie Thollet
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Florence Kyndt
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Andrea Mazzanti
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Nicolas Clémenty
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Arnaud Bisson
Anniek Corveleyn
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Birgit Stallmeyer
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Sven Dittmann
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Johan Saenen
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Antoine Noël
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Shohreh Honarbakhsh
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Boris Rudic
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Halim Marzak
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Matthew Rowe
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Claire Federspiel
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Antoine Milhem
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Hector Barajas-Martinez
Britt-Maria Beckmann
Ingrid Krapels
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Johannes Steinfurt
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Bo Gregers Winkel
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Reza Jabbari
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Moore Shoemaker
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Bas Boukens
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Doris Škorić-Milosavljević
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Hennie Bikker
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Federico Manevy
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Peter Lichtner
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Marta Ribasés
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Konstantin Strauch
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Jan Veldink
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Estelle Baron
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Matilde Karakachoff
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Paul Burridge
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Arthur Wilde
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Résumé

Brugada syndrome (BrS) is a cardiac arrhythmia disorder associated with sudden death in young adults. With the exception of SCN5A, encoding the cardiac sodium channel NaV1.5, susceptibility genes remain largely unknown. Here we performed a genome-wide association meta-analysis comprising 2,820 unrelated cases with BrS and 10,001 controls, and identified 21 association signals at 12 loci (10 new). Single nucleotide polymorphism (SNP)-heritability estimates indicate a strong polygenic influence. Polygenic risk score analyses based on the 21 susceptibility variants demonstrate varying cumulative contribution of common risk alleles among different patient subgroups, as well as genetic associations with cardiac electrical traits and disorders in the general population. The predominance of cardiac transcription factor loci indicates that transcriptional regulation is a key feature of BrS pathogenesis. Furthermore, functional studies conducted on MAPRE2, encoding the microtubule plus-end binding protein EB2, point to microtubule-related trafficking effects on NaV1.5 expression as a new underlying molecular mechanism. Taken together, these findings broaden our understanding of the genetic architecture of BrS and provide new insights into its molecular underpinnings.
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hal-03589076 , version 1 (29-03-2022)

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Citer

Julien Barc, Rafik Tadros, Charlotte Glinge, David Chiang, Mariam Jouni, et al.. Genome-wide association analyses identify new Brugada syndrome risk loci and highlight a new mechanism of sodium channel regulation in disease susceptibility. Nature Genetics, 2022, 54 (3), pp.232-239. ⟨10.1038/s41588-021-01007-6⟩. ⟨hal-03589076⟩
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