Depuis 30 ans, les cas de cancer sont en hausse. Le développement de traitements est un défi pour améliorer le taux de guérison et la survie des personnes atteintes. Il est important d’avoir une connaissance précise de la structure et la dynamique des protéines cibles. La résonance magnétique nucléaire (RMN) permet d’étudier la structure des protéines en solution. En la couplant à la simulation, on obtient des informations précieuses sur la dynamique. Pourtant, la caractérisation d’états rares importants pour la fonction de la protéine reste difficile. Mes recherches portent sur un chaperon humain (la protéine de choc thermique 90, de l’anglais Heat Shock Protein 90 ou HSP90) : son rôle est d’aider et de maintenir le repliement de ces protéines clientes. Si son activité est modifiée, cela peut entraîner la propagation de tumeurs. La structure de cette protéine a été très étudiée dans le but de développer des thérapies qui visent à modifier son activité. La majorité d’entre elles cible le domaine N-terminal du chaperon et entraîne des effets secondaires importants. Des études préalables à ma thèse ont montré qu’un équilibre entre différentes conformations préexisterait à la liaison de ligands et leurs liaisons entraîneraient un ajustement en stabilisant une conformation de la protéine. Mais, cet équilibre n’est ni totalement compris ni décrit. Il est important d’avoir une description fine du domaine N-terminal de ce chaperon afin d’optimiser la conception de ligands thérapeutiques.Je présente ici une étude de la structure et de la dynamique par résonance magnétique nucléaire et modélisation moléculaire du domaine N-terminal du chaperon HSP90. J’ai calculé, à l’aide de contraintes de distance, la structure de l’état fondamental de HSP90 en solution. Un segment dynamique participant à l’interaction de la protéine avec ses ligands, appelé ATP-lid, peuple une conformation appelée "ouverte" préalablement observée dans les structures cristallographiques disponibles. L’ATP-lid peuple aussi une conformation dite "fermée", distante de plus de 30 Å de la conformation ouverte. Cette conformation correspond à un état rare fonctionnel de HSP90-NTD que j’ai caractérisé, pour la première fois. Sa description précise est primordiale pour la conception de thérapies. Puis, à l’aide d’expérience CPMG relaxation dispersion, j’ai démontré que plusieurs échanges conformationnels, avec différentes cinétiques, sont détectables par RMN dans la gamme de temps μs-ms. Pour étudier la stabilité des structures calculées à l’aide de contraintes de distance dérivées de l’expérience RMN, j’ai simulé la dynamique pour une durée totale de 20 μs pour chacun des états en utilisant le supercalculateur Jean Zay (IDRIS, CNRS), qui dispose de puissantes cartes graphiques. J’ai analysé cette importante quantité de données pour savoir comment la structure 3D évolue au cours du temps avec une précision atomique. Finalement, j’ai pu étudier le chemin réactionnel le plus probable entre ces conformations avec la méthode de cordes par force moyenne (de l’anglais mean force string method).Mon travail entre l’équipe de RMN biomoléculaire de Grenoble et l’équipe de physicochimie théorique à Lyon m’a permis de développer une approche interdisciplinaire pour caractériser pour la première fois la structure et la dynamique d’un état rare fonctionnel du NTD de HSP90 humaine, une cible thérapeutique importante. Ces recherches permettront d’avoir une description précise de la structure et la dynamique des protéines afin d’améliorer la conception rationnelle de ligands à visée thérapeutique.